新亚书院的前身为「亚洲文商学院」，成立于一九四九年，为钱穆、唐君毅、张丕介等学者所创办，其目的在上溯宋明书院讲学精神，旁采西欧大学导师制度，以保存和发扬中国传统的人文精神及沟通东西文化为教育宗旨。建校初期，规模极小，师生不过数十人，租用佐敦道三间课室在夜间上课。当时只设文史、哲学教育、经济三系。其后获得王岳峯先生资助，在九龙深水埗桂林街六十一、六十三及六十五号租用三、四楼两层作为校舍。一九五○年三月改组并易名为新亚书院，增设商学、农学、新闻社会三系，其后因未能自设农场及校舍不敷应用，停办农学及新闻社会两系。由钱穆先生任院长兼文史系系主任，唐君毅先生任教务长兼哲学系系主任，张丕介先生任总务长兼经济系系主任，杨汝梅先生任商学系系主任，赵冰先生任法律顾问。当时在校任教的其他学者有吴俊升、罗香林、张维翰、梁寒操、陈伯庄、程兆熊、罗梦册等。

开学两个月后，王岳峯先生因经济困难而中断资助，新亚陷入经济危机。于是，创校诸先生四出募捐，又勤于撰稿，赚取稿费补助书院，苦苦撑持。后钱先生赴台，获总统府从办公费中每月拨捐三千港元，始解燃眉之急。一九五一年，学生只有八十多人，大多为大陆流亡来港的青年，未能负担学费，有能力缴纳学费者仅三分之一。学校经济窘迫，老师以钟点计薪，每人的月薪由八十至一百元不等。除正规课程外，书院又于每逢周末在桂林街举行公开文化讲座，座无虚设，广获各方推崇，因而声名远播。

一九五三年开始，新亚书院渐获香港社会，乃至国际团体支持及援助，包括亚洲基金会、雅礼协会、福特基金会、香港孟氏教育基金会、哈佛燕京学社、美国洛克斐勒基金会及香港政府等。其中赞助最有力的是雅礼协会，一九五四年与本院展开合作计划，除捐建新校舍外，又协助购置图书，成立图书馆，及捐助每年经费差额。新亚在各方援助下，于一九五三年成立新亚研究所，校舍设于太子道，由钱院长兼任所长。这段桂林街时期，新亚师生为理想而艰苦奋斗的「新亚精神」，最为人津津乐道。